麻豆 91 维莫德吉的作用机制
2013年7月16日，欧盟委员会(EC)已授予维莫德吉(vismodegib)有要求批准，用于不相宜手术或放疗治愈的有症状移动性基底细胞癌(BCC)或局部晚期BCC成东说念主患者的治愈。该项批准，使维莫德吉成为欧盟首个获批用于这一严重危急生命的皮肤癌的药物。有要求批准授予具有积极效益/风险评估的家具，以逍遥一种严重未获逍遥的医疗需求，将带来首要的全球卫生利益。阐发有要求批准的规矩，罗氏将提供现在正在开展的全球安全性谈判中关联维莫德吉治愈晚期BCC的出奇数据。2012年1月，FDA通过优先审查要领批准了维莫德吉，成为好意思国首个获批用于晚期BCC治愈的药物麻豆 91，故意用于不行开刀或化疗的局部晚期基底细胞癌或癌变已扩散至体格其他器官的BCC患者的治愈。自2012年10月，维莫德吉已获瑞士、澳大利亚、以色列、韩国、墨西哥、厄瓜多尔批准。现在，罗氏正积极与多国的监管机构密切协作，确保维莫德吉能尽快上市。基底细胞癌是最常见的皮肤癌之一，它源于皮肤上层，患者不会感到痛苦。关于时时夸耀在阳光下或是紫外线照耀的皮肤病发的几率。
作用机制[2]研宄夸耀，维莫德吉靶向于SMO卵白，阻碍Gli的活化，从而阻碍卑劣基因的转录及抒发。临床一期履行使用平方皮肤和毛囊的样品测定Gli抒发水平，将其效劳当作药物药效的替代目的。73.5％的病东说念主皮肤活体组织测定效劳和30％的病东说念主毛囊样品测定效劳夸耀大于2倍Gli抒发水平下调。临床前模子中，维莫德吉阻碍肿瘤孕育的进度与Hh通路十分激活的格式相干。基底细胞癌和成神管制细胞瘤中，Hh通路十分激活开端于染色体9ｑ上的Ptch1功能缺失性突变。维莫德吉关于此类十分激活导致的肿瘤具有阻碍作用。可是，其他类型的肿瘤，比如胰腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌，开端于配体依赖的Hh通路十分激活。小鼠模子中夸耀，维莫德吉可推迟肿瘤孕育，可是不行阻碍肿瘤孕育，天然测定效劳夸耀出通路中GlilmRNA水平下调。
药代能源学谈判[2]维莫德吉为高浸透度低溶化度化合物，溶化度具有pH依赖性，pH7时溶化度为0.1ｇ/mL，pH1时溶化度为0.99mg/mL。单次给药齐全生物利费用为31.8％，接管晋升24ｈ。由于有余接管，屡次给药齐全生物利费用着落为7.36％。维莫德吉的表不雅分散容积畛域为16.4-26.6L。东说念主体中，血浆卵白颐养率为99％，且为非浓度依赖性。一期临床履行中，实体瘤病患每天口服鉴别给药3个剂量：150，270和540mg。悉数给药剂量中，血药浓度在单次给药2天内达到，历程6天的烧毁期后血药浓度会有少许着落。给药剂量150ng/d组，血药浓度相对偏低（3.58nmol/L），给药剂量270mg/d和540mg/d，达到的血药浓度邻近（6.34nmol/和6.81nmol/L）。天然单次给药半衰期较长，逐日一次给药后达到稳态血药浓度需要7至14天。维莫德吉进展出较高代谢踏实性，东说念主体血浆华夏型药量达到98％以上。极少药物代谢通路包括氧化、葡萄苷酸化和吡啶环裂解。维莫德吉过火代谢物主要通过肝脏阶梯摈弃。体外研宄效劳标明，氧化酶CYP3A4/5和CYP2C9可能参与氧化作用中，维莫德吉对CYP2C8/9和CYP2C19具有中等进度的阻碍。此外，体外效劳标明维莫德吉是外排转运体Ｐ－糖卵白的底物。维莫德吉的排泄主要通过粪便（82.2％）和尿（4.4％）。单剂量给药，摈弃半衰期为12天；逐日捏续给药，摈弃半衰期为4天。
不良响应[2]大大皆病患产生的不良响应为轻度至中度。悉数不良响应中最常见的包括肌肉痉挛、脱发、味觉挫折、体重着落。常见严重不良响应包括肌肉痉挛、疲顿食欲颓靡、体重着落、血栓栓塞、肺炎和心力缺少。Ｉ期临床履行中出现8例重低钠血症，可是后续谈判中莫得报说念。天然绝大大皆不良响应为轻度能够中度，可是许多病患因为不行忍耐不良响应闭幕治愈。其中，临床谈判中，至少有40％的病患出现味觉挫折，这讲明Hh通路可能参与多种平方功能的完了。
jisoo ai换脸 剂型[2]胶囊。
规格[2]150mg麻豆 91。
临床利用[2]用于治愈反复发作局部晚期基底细胞癌能够无法用手术治愈或发射治愈的移动性基底细胞癌。
制备[3]一种维莫德吉的制备方法：
设施1）2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(Ⅳ)的制备：向500mL四口烧瓶中干与2-氯-5-硝基苯乙酮0.1mol(19.96g)，二氯甲烷200g，催化剂三正丁胺2g，2-氯丙烯醛0.11mol(9.96g)，30℃响应4h，将响应液降至25℃，滴加至盛有85g10％氨水的500mL四口烧瓶中，看护响应温度在25-30℃，滴毕，保温3h。将响应液倒入分液漏斗中静置分层，有机相加入水洗涤3次，每次用水20mL，团结洗涤后的有机相，减压回收二氯甲烷，得2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶19.42g，HPLC纯度98.52％，收率81.5％。
设施2）2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(Ⅴ)的制备：向500mL高压响应釜中干与2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶0.1mol(23.46g)，异丙醇150g，5％钯碳0.22g。氮气置换3次后，充氢气压力至0.5MPa，加热升温至80℃，保温响应2h，加氢响应放置后，降至室温，分离出钯碳，回收异丙醇至干，得2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶19.81g，HPLC纯度98.35％，收率95.2％。
家具表征数据：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.70(m，1H)，7.77-7.81(m，1H)，7.69(d，1H)，7.29-7.33(m，1H)，7.25(d，J＝8.5Hz，1H)，6.96(d，J＝2.9Hz，1H)，6.69(dd，J＝8.5Hz，2.8Hz，1H)，3.46(bs，2H)。
设施3）维莫德吉(Ⅰ)的制备：向500mL四口烧瓶中加入二氯甲烷150g，2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶20.50g，无水碳酸钠11g，保捏温度在15-20℃下，滴加含2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯25.32g的二氯甲烷溶液100g，滴毕，保温响应1h。酰化响应完成后，加入冰水50g，搅动30min，分层，有机相水洗3次，取有机相，减压回收溶剂至干，加入90％酒精60g进行重结晶，得维莫德吉38.79g，HPLC纯度99.96％，收率91.5％。
家具表征数据：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.51(bs，1H)，8.41(d，J＝4.7Hz，1H)，8.02(dd，J＝2.6，8.7Hz，1H)，7.89(d，J＝1.6Hz，1H)，7.68-7.76(m，4H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23-7.24(m，1H)，3.01(s，3H)。
主要参考良友[1] 氏新药维莫德吉用于治愈移动性基底细胞癌(BCC)
[2] 维莫德吉的合成工艺谈判
[3] CN201710395553.5一种维莫德吉的制备方法麻豆 91